【文献解读】压电1介导的神经源性炎症级联反应加剧心肌梗死后心室重塑
发布时间：
2026-04-17
一、研究背景
心力衰竭是全球范围内高死亡率、高致残率的心血管疾病，而心室重构是心力衰竭发生发展的核心病理过程，其本质是心肌在损伤后出现的肥厚、纤维化、细胞死亡与心腔扩大等一系列改变。心室重构的核心驱动力是机械力传导，并受到神经系统与免疫系统的共同调控，但调控神经 - 免疫 - 心脏轴的关键分子机制尚不明确。
机械敏感性离子通道 Piezo1 可感知机械刺激并转化为生物信号，参与多种器官的机械传导。心肌梗死后，心脏机械负荷异常增加，可激活支配心脏的胸段背根神经节（TDRG） 感觉神经元。同时，神经源性炎症因子 IL-6 在心室重构中发挥重要促炎作用。
据此提出科学问题：TDRG 神经元上的 Piezo1 是否通过调控 IL-6 介导的神经源性炎症，参与心肌梗死后心室重构？
二、引言
心脏传入神经元主要位于胸段脊神经 T2–T4 的 DRG（TDRG），也可见于 T5、T6。心肌梗死会扰乱 TDRG 功能，针对 TDRG 的心脏交感传入神经去神经支配或脊柱刺激具有心脏保护作用。然而，心室重构过程中 TDRG 内的神经源性炎症级联反应仍不明确。
病理性心肌肥厚与纤维化是心室重构的典型表现，可导致收缩与舒张功能障碍，进而引发压力负荷增高、心室壁变薄、心腔扩大。所有这些病理改变均参与机械力转导 —— 即细胞对机械力的应答，并将机械力转化为生物信号的过程。
2010 年发现的多次跨膜蛋白 Piezo 是机械力转导领域的重大突破。哺乳动物表达 Piezo1 与 Piezo2 两种机械敏感性质膜阳离子通道，二者均参与 DRG 神经元的机械力转导，并可促进炎症反应。但目前尚不清楚 TDRG 中的 Piezo1 或 Piezo2 是否可调控心室重构；鉴于 IL-6 在心脏心室重构中的重要作用，明确 TDRG 中的 Piezo1 是否通过 IL-6 相关神经源性炎症参与心室重构至关重要。
三、研究方法
1. 动物模型
通过结扎左前降支冠状动脉建立大鼠心梗模型，假手术组仅行手术不结扎。设置 5 个时间点评估各组 Piezo 表达：心梗 / 假手术后 3 天、1 周、2 周、4 周、6 周。采用飞依诺小动物超声系统评估心脏收缩功能，指标包括射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）、左室舒张末期内径（LVIDd）、收缩末期内径（LVIDs）。
2. 基因干预手段
-大鼠：慢病毒（LV-Piezo1-RNAi）脊髓神经注射，实现 TDRG 组织特异性 Piezo1 敲低
-小鼠：AAV-PHP.S-Syn-Cre 鞘内注射，实现 TDRG 神经元特异性 Piezo1 敲除
-大鼠 / 小鼠：IL-6 中和抗体、shIL-6，实现 TDRG 内 IL-6 抑制 / 敲低
3. 细胞与分子检测
原代 TDRG 神经元培养、钙成像（Yoda1 激活、GsMTx4 抑制 Piezo1）Western blot、qPCR、免疫荧光、原位测序（ISS）细胞凋亡、程序性坏死、纤维化、心肌肥厚标志物检测ELISA 检测 IL-6 分泌，秋水仙碱阻断轴突运输
四、结果
01. 不同时间点大鼠心肌梗死模型概述
研究设置心梗后 3 天、1 周、2 周、4 周、6 周共 5 个时间点，采用超声心动图评价心功能。结果显示，心梗后各时间点 EF、FS 均明显降低，LVIDd、LVIDs 显著升高；组织学可见心室壁变薄、肌纤维紊乱、间质纤维化明显。
进一步检测发现，心梗后 1 周梗死区域凋亡相关蛋白比值显著增加，2~6 周坏死相关蛋白水平持续升高，提示早期以凋亡为主，慢性期以程序性坏死为主。
图 A. 各时间点假手术组与心肌梗死（MI）大鼠的代表性超声心动图 图 B-E. 假手术组与心肌梗死（MI）大鼠心脏射血分数（EF）、心输出量（FS）、左心室舒张末期内径（LVIDd）及左心室舒张末期内径（LVIDs）汇总数据（各时间点 n=6）
02. Piezo1 在 4WMI 时被激活，这增加了体内和体外的神经元活性
机械转导是心室重构的重要驱动因素。研究检测大鼠心梗后不同时间点 TDRG 中 Piezo1 和 Piezo2 水平，发现 Piezo1 表达逐渐升高并在 4WMI 达到峰值，Piezo2 则无明显变化，提示TDRG 中 Piezo1 而非 Piezo2 参与慢性重构过程。
原位测序显示，Piezo1 主要分布于 TDRG 神经元；神经元激活标志物 c-Fos、δ-FosB 显著升高，提示神经元处于持续激活状态。钙成像结果证实，Yoda1 可诱发 TDRG 神经元更强钙内流，GsMTx4 可显著阻断该效应，直接证明 Piezo1在 4WMI 小鼠 TDRG 神经元中功能活化并促进神经元激活。
图 1.Piezo1 在 4WMI 时被激活，这增加了体内和体外的神经元活性
A和B，代表性的Western blots (A)和定量(B)显示了不同时间点大鼠TDRG中Piezo1蛋白水平实验诱导心肌梗死或假手术后。首先用GAPDH归一化每个Piezo1波段，然后计算与3dsham组(n=6)的折叠变化。C, 4WMI(或4Wsham)过程中大鼠TDRG中Piezo1 mRNA的表达，采用定量实时聚合酶链反应(n=6)测量。D, 4Wsham和4WMI大鼠TDRG切片中c-Fos的免疫荧光显微镜(绿色)。比例尺=50 μm。E，c-Fos+细胞占总细胞的百分比(n=6)。F，使用ISS检测4WMI(或4Wsham)过程中小鼠TDRG中Piezo1、c-Fos和3个标记基因的表达模式。比例尺=左侧100 μm，右侧20 μm。G，Piezo1+或c-Fos+细胞占总细胞的百分比(从ISS图像定量;n=6)。H、ISS的量化图像显示4WMI小鼠中共表达给定标记物或其他细胞类型标记物的Piezo1+细胞百分比(n=6)。I, ISS图像的定量ISS，显示4WMI小鼠中共表达给定标记物或其他细胞类型标记物的c-Fos+细胞百分比(n=6)。J、ISS检测4WMI过程中小鼠TDRG中Piezo1和4个标记基因的表达模式。比例尺，左=100 μm，右= 20 μm。K，在4WMI小鼠(n=6)中，定量ISS图像显示神经元表达给定标记物或其他细胞类型标记物，这些标记物与Piezo1共标记，占Piezo1+神经元的百分比。L，O, 4Wsham和4WMI小鼠TDRG神经元中Fura-2 AM比例对Yoda1或GsMTx4的响应变化。P，相对于Yoda1+4Wsham组，各组钙内流的最大变化(n=20个细胞，来自6只小鼠)。
03. TDRG 中 Piezo1 的敲低 / 特异性 Piezo1 的缺失可改善 4WMI 时的心室重构
研究采用慢病毒在大鼠 TDRG 敲低 Piezo1，结果显示 Piezo1 蛋白与 mRNA 水平显著降低，同时 c-Fos 水平下降，神经元过度激活被抑制。心脏超声结果表明，敲低 Piezo1 可显著改善 4WMI 大鼠心脏泵功能，减轻心肌纤维化、肥厚及程序性坏死。
在 Piezo1flox/flox 小鼠中，通过 AAV-PHP.S 介导神经元特异性 Piezo1 敲除，TDRG 中 Piezo1 表达下降约 70%，并重复出心脏保护表型，证实TDRG 神经元 Piezo1 是促进心室重构的关键分子。
04. IL-6 是 TDRG 神经元 Piezo1 调控 4WMI 诱导的心室重构的下游靶点
在心梗后 4 周大鼠与小鼠 TDRG 中，IL-6 及 IL-6R 显著升高，且 IL-6 主要由神经元产生。Piezo1 表达上调与 IL-6 水平呈显著正相关。
在 Piezo1 敲低 / 敲除模型中，TDRG 及心脏梗死区域 IL-6、IL-6R、pSTAT3 水平均显著降低，而抑制 IL-6 不影响 Piezo1 表达，明确Piezo1 位于 IL-6 上游。体外实验进一步证实，激活 Piezo1 可直接促进 TDRG 神经元释放 IL-6，说明 IL-6 是 Piezo1 的关键下游效应分子。
05. TDRG 中 IL-6 的抑制抑制心脏中 IL-6-IL-6R-STAT3 级联
通过鞘内注射 IL-6 中和抗体或神经元特异性 shIL-6 下调 TDRG 中 IL-6，可显著降低心脏 IL-6-IL-6R-STAT3 通路活性，且不改变 Piezo1 水平。机制研究发现，秋水仙碱（轴突运输阻断剂）可显著减少 IL-6 释放，提示TDRG 神经元产生的 IL-6 经轴突运输到达心脏。
06. 4WMI 时心室重构需要 TDRG 中的神经元 IL-6
为明确 TDRG 神经元 IL-6 在重构中的作用，研究分别在大鼠与小鼠中抑制 / 敲低 IL-6，结果均显示心功能显著改善、肌纤维紊乱减轻、纤维化与肥厚程度降低，证实TDRG 神经元 IL-6 是心梗后心室重构的必需因子。
五、研究结论
本研究证实，在心梗后慢性重构阶段，心脏异常机械张力可激活 TDRG 神经元上的机械敏感通道 Piezo1，通过钙内流促使神经元释放 IL-6；IL-6 经轴突运输至心肌并激活 IL-6R/STAT3 炎症通路，最终加重纤维化、肥厚与程序性坏死，促进心室重构。
该研究首次揭示 Piezo1/IL-6 神经源性炎症轴 在心室重构中的关键作用，完善了神经 - 免疫 - 心脏调控网络，为心肌梗死后心力衰竭的防治提供了全新靶点与策略 。
出版信息
作者：Meiyan Sun, MD, Sui Mao, MD, Chao Wu, MD, Xiaoyong Zhao, PhD, Chengxiao Guo, MD, Jun Hu, PhD, Shijin Xu, MD, Fen Zheng, MD, Guoqing Zhu, PhD, Hui Tao, PhD, Shufang He, PhD, Ji Hu, PhD , and Ye Zhang, PhD
出版社：Circulation Volume 149, Number 19
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065390
