【文献解读】肝脏ChREBP通过非转录抑制ApoM驱动心脏重构
发布时间：
2026-09-03
肝脏ChREBP通过非转录抑制ApoM驱动心脏重构
前言
在生命科学高速发展的今天，精准、无创、动态的活体成像技术已成为揭示疾病机制、推动药物研发的核心驱动力。小动物超声凭借其优异的软组织分辨率、多模态成像能力及可反复时序追踪的独特优势，在心血管、肿瘤及腹部脏器研究中发挥着不可替代的作用。本期我们聚焦一项发表于《Circulation Research》的重要研究，该工作依托飞依诺小动物超声成像系统（VINNO Technology）实现了对小鼠心脏结构与功能的标准化动态评估，精准捕捉到肝-心交互调控心脏重构的关键影像学证据。与此同时，前沿功能超声（fUS）与超声定位显微成像（ULM）技术的发展，正将微血管精细结构与血流动力学可视化推向新的高度。我们希望借此机会，与各位科研工作者共同探讨小动物超声在基础医学与转化研究中的广阔应用前景，助力高质量科研成果的产出。
一、研究背景
病理性心脏重构是各类心血管疾病进展至心力衰竭的共同病理基础，目前临床针对心脏本身的治疗手段仍存在局限。越来越多研究发现，心脏重构并非心脏单独介导的病变，肝脏、肠道等外周脏器的代谢改变同样参与疾病的发生发展，但介导多器官之间病理信号传递的分子机制仍有待进一步解析。
ApoM作为高密度脂蛋白（HDL）的重要载脂蛋白，是介导器官间信号通讯的关键分子。尽管ApoM仅存在于少量HDL亚组分中，却能够结合血浆大部分鞘氨醇-1-磷酸（S1P），而S1P拥有显著的心血管保护作用。既往研究已证实ApoM-S1P信号轴参与动脉粥样硬化、糖尿病心肌病等疾病进程，但在心脏压力负荷增高的病理条件下，该通路的激活模式及其上游调控机制尚不明确。
本研究由中国科学技术大学段亚君教授、复旦大学附属中山医院葛均波教授、南开大学孔德领教授、孙宝发研究员联合完成。研究以肝脏来源转录因子ChREBP为切入点，依托VINNO 6 LAB小动物超声成像系统实现小鼠心脏结构与心功能的无创动态定量评估，获取标准化影像学量化数据，旨在解析肝-心交互调控病理性心脏重构的分子机制。
二、主要实验方法
本研究从动物、器官、分子三个层面展开，主要方法如下：
1. 动物模型构建
·异丙肾上腺素（ISO）小鼠：异丙肾上腺素10 mg/kg/d持续给药4周；
·主动脉缩窄术（TAC）小鼠：主动脉缩窄术压力负荷诱导小鼠心脏重构；
·肝细胞特异性 ChREBP 敲除：在肝细胞特异性敲除ChREBP基因；
全身性 ApoM 敲除小鼠：全身所有细胞均敲除ApoM；
心肌/内皮细胞S1PR1敲除小鼠：敲除内皮、心肌细胞S1PR1；
2. 核心技术：超声心动图检测心功能，结合力竭试验、无创血压、苏木素伊红染色（HE）、天狼星红染色（Sirius Red）、麦胚凝集素染色（WGA）、免疫荧光、酶联免疫吸附实验（ELISA）、蛋白质免疫印迹实验（Western blot）、肝脏转录组测序（RNA-seq） 、免疫共沉淀（Co-IP）；
3.检测指标：射血分数 EF%、缩短率 FS%、RWT相对室壁厚度、E/A 比值、E/e'比值；
4. 超声心动图
·使用小动物超声成像系统（VINNO Technology，中国苏州）采集超声心动图。
三、实验结果
ISO 造模 4 周后（图1A），左心室缩短分数（LVFS）、左心室缩短分数（LVFS） 显著下降，相对壁厚（RWT）、E/A、E/e′升高，提示收缩、舒张功能受损（图1B-C）。心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）、心脏重量与体重比（HW/BW）、肺重量与体重比（LW/BW）升高，提示心脏肥大、肺淤血（图1D）。WGA 染色结果显示ISO 组心肌细胞横截面积增大，心肌肥厚（图1E）。
图1：
A、体内实验的时间安排。
B、小鼠的代表性M型超声心动图和多普勒血流图像。
C、左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、相对壁厚（RWT）以及E/A和E/e'比值的定量分析。
D、心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）、心脏重量与体重比（HW/BW）、肺重量与体重比（LW/BW）。所有定量数据均以均值 ± 标准差表示。P 值的计算方法为：C 至 D使用 Mann-Whitney U 检验。P<0.05 被认为具有统计学意义。FC 表示倍数变化
本部分共设置4组，分别为对照组（C）、肝细胞特异性ChREBP敲除组（KO）、ISO模型组、肝细胞特异性ChREBP敲除+ISO造模组（KISO）；C组为野生型小鼠给予生理盐水处理；KO组仅敲除肝细胞ChREBP，不进行ISO造模；ISO组为野生型小鼠给予异丙肾上腺素构建心脏重构模型；KISO组为肝细胞ChREBP敲除小鼠同时给予异丙肾上腺素造模（图2A）。KO组单独不影响心功能；ISO 组 LVEF、LVFS 下降，RWT、E/A、E/e′升高，运动距离缩短，血压升高；KISO 组上述心功能指标显著恢复接近对照水平（图2B-D）。KISO 逆转 ISO 引起 HW/TL、HW/BW 升高（图2G）；降低血清心肌损伤酶:肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、β-羟丁酸脱氢酶（HBDH）和天冬氨酸氨基转移酶 （AST）（图2H）。 HE、Sirius red、WGA：KISO 减轻心肌细胞肥大、心肌纤维化（图2I-K）。通过ELISA测定血清TNF-α和IL-1β水平， KISO 下调肥厚标志物：心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）、β-肌球蛋白重链（β-MHC）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），降低炎症因子 肿瘤坏死因子‑α（TNFα）、白细胞介素‑1β（IL1β）（图2L-M）。以上结果表明：肝细胞 ChREBP 敲除可以抵抗 ISO 诱导的病理性心脏重构，保护心功能。
图2
A，体内实验的时间安排。
B，代表性的M型超声心动图和多普勒血流图像。
C，左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、相对壁厚（RWT）的定量分析。
D，E/A 和 E/e′ 比值。
E，奔跑距离。
F，收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平。
G，心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）及（心脏重量与体重的比值（HW/BW）。
H，肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、β-羟丁酸脱氢酶（HBDH）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。
I，心脏整体图像及苏木精-伊红染色。
J，Sirius Red染色和WGA染色
K，胶原纤维和心肌细胞横截面积的定量分析。
L，通过ELISA测定血清TNF-α和IL-1β水平。
M，小鼠肝脏中心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）、β-肌球蛋白重链（β-MHC）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达水平的Western blot检测。n=6。所有定量数据以均值±标准差表示。P值通过：对C到L使用对齐秩变换（ART）检验并进行Tukey事后检验确定。P<0.05表示差异有统计学意义。
该部分实验设置小鼠ISO/TAC模型，同时纳入人临床对照与心肌肥厚患者样本开展研究（图3A），结果显示ISO/TAC模型小鼠血清ApoM水平下降，肝细胞特异性ChREBP敲除后血清ApoM水平回升（图3B-D）；小鼠相关性分析表明循环ApoM与LVEF呈正相关，与BNP呈负相关，肝脏ApoM表达越高，LVEF、LVFS水平越高；临床样本结果显示，心肌肥厚患者血清ApoM显著低于对照组，ApoM降低的同时伴随LVEF、LVFS下降以及NT‑proBNP升高（图3E-H），提示ApoM水平与心功能呈正相关，心脏重构发生时ApoM表达下调，ApoM可作为肝-心交互轴的候选介导分子。
图3：
A、候选基因的Venn图：来自异丙肾上腺素（ISO）/对照和KISO/ISO的上调/下调差异表达基因（DEGs，FDR <0.05，|log2FC| >1）与肝脏分泌蛋白和肝心介质数据库的重叠情况。
B、KISO vs ISO的DEGs火山图：粉色（上调，FDR <0.05，FC >2），蓝色（下调，FDR <0.05，FC <0.5），灰色（无显著差异）。
C、通过ELISA测量血清ApoM水平。
D、小鼠肝脏ApoM表达的西方印迹分析。
E，F、血清BNP（脑钠肽）和ApoM水平。
G，H、血液循环ApoM与左心室射血分数（LVEF）及BNP的Spearman相关分析。所有定量数据均以平均值 ± 标准差表示，P 值的确定方法如下：C 采用对齐秩变换（ART）检验并进行 Tukey 事后检验；E（BNP）采用 Mann-Whitney U 检验；E（ApoM）、F（BNP）采用带 Welch 修正的非配对 t 检验；F（ApoM）采用双侧 Student t 检验；G 和 H 采用 Spearman 相关分析。P<0.05 被认为具有统计学意义。
分组设置ISO-Ctrl（ISO造模对照组）、KISO-Ctrl（肝细胞ChREBP敲除联合ISO造模）、KISO-shApoM（肝细胞ChREBP敲除同时通过AAV敲低ApoM并给予ISO处理）三组（图4A），结果显示KISO-Ctrl能够改善ISO诱导的心功能损伤，使LVEF、LVFS回升，RWT、E/A、E/e’下降，运动距离恢复；而KISO-shApoM可完全逆转上述心脏保护效应，表现为LVEF、LVFS再次降低，舒张功能指标恶化，运动耐力下降（图4B-E），HW/TL、HW/BW与心肌损伤酶水平升高，心肌肥大及纤维化程度加重，同时ANP、BNP、β-MHC、α-SMA等心肌肥厚标志物重新上调（图4G-L），证实ApoM是肝细胞ChREBP敲除发挥心脏保护作用的必需分子，敲低ApoM则会消除该保护效果。
图4：
A，体内实验的时间表。
B，代表性的M型超声心动图和多普勒血流图像。
C，左心室射血分数（LVEF）、缩短期左心室分数（LVFS）、相对心壁厚度（RWT）的定量分析。
D，E/A和E/e′比值。
E, 跑步距离。
F, 收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP) 水平。
G, 心脏重量与胫骨长度比 (HW/TL)、心脏重量与体重比 (HW/BW) 及肺重量与体重比 (LW/BW)。
H, 肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、β-羟丁酸脱氢酶（HBDH）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。
I, Sirius Red 染色和 WGA 染色。
J, 纤维化和心肌细胞面积的定量分析。
K, 心脏整体图片和苏木精-伊红染色。
L, 小鼠肝脏中心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）、β-肌球蛋白重链（β-MHC）和 α 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达水平的 Western blot 分析。n=6。所有定量数据以均值 ± 标准差表示。P 值通过以下方法确定：C 到 J 使用 Kruskal-Wallis 检验后接 Dunn 多重比较检验。P<0.05 被认为具有统计学显著性。
本研究设置ISO-Ctrl与ISO-ApoM（AAV8介导肝脏特异性过表达ApoM联合ISO造模）两组（图5A），结果显示ISO-ApoM组小鼠LVEF、LVFS升高，RWT、E/A、E/e’降低（图5A-D），运动距离增加（图5E），SBP、DBP血压下降（图5F），HW/TL、HW/BW、LW/BW脏器指数及血清CK、LDH、HBDH、AST心肌损伤酶水平均降低（图5G-H)）；HE、WGA、Sirius Red染色提示心肌细胞肥大与纤维化明显减轻，同时ANP、BNP、β-MHC、α-SMA心肌肥厚标志物表达下调（图5I-K），证实仅肝脏过表达ApoM即可显著逆转ISO诱导的心脏重构，发挥心脏保护作用。
图5：
A，体内实验的时间表。
B，代表性的M型超声心动图和多普勒血流图像。
C，左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、相对壁厚（RWT）的定量分析。
D，E/A和E/e′比值。
E，跑步距离。
F，收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平。
G，心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）、心脏重量与体重比（HW/BW）、肺重量与体重比（LW/BW）。
H，肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、β-羟丁酸脱氢酶（HBDH）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。
I，心脏整体图像、Sirius Red 染色和 WGA 染色。
J，纤维化和心肌细胞面积的定量分析。
K，小鼠肝脏中心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）、β-肌球蛋白重链（β-MHC）、 α 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及ApoM的蛋白印迹分析。n=6。所有定量数据以平均值 ± 标准差表示。C到J的数据通过Mann-Whitney U检验确定P值。P<0.05被视为有统计学意义。
该部分采用ISO体内模型，结合S1PR1/2/3抑制剂、AAV特异性敲低S1PR1以及S1PR1激动剂开展实验，结果显示ISO模型小鼠血清S1P水平下降，ChREBP敲除或ApoM过表达能够升高血清S1P，且仅S1PR1蛋白表达下调，S1PR2、S1PR3无明显改变；体外实验中S1PR1抑制剂W146可消除ApoM抑制心肌细胞肥大的保护作用，而S1PR2、S1PR3抑制剂无明显效果；体内实验发现，在心肌及内皮细胞S1PR1敲低后，肝脏ApoM过表达带来的心脏保护效应完全丧失（图6A-G），表现为LVEF、LVFS降低，舒张功能恶化，运动耐力下降，心肌肥大与纤维化加重；S1PR1激动剂FTY720、ozanimod则可以模拟ApoM的保护效果，改善ISO诱导的心功能损伤（图6H-J），以上结果证实ApoM的心脏保护作用完全依赖心脏S1PR1受体，S1P-S1PR1是其下游关键通路。
图6：
A，ApoM-S1P通路示意图。
B，通过ELISA测量的血清S1P水平。
C，S1PR1、S1PR2和S1PR3表达的蛋白质印迹。
D，菲洛林染色及心肌细胞面积量化。
E，使用异丙肾上腺素（ISO）、ApoM及S1PR1（W146）、S1PR2（JTE-013）和S1PR3（CAY10444）特异性抑制剂处理后S1P受体及肥大标志物的蛋白质印迹小鼠原代心肌细胞。
F、体内实验的时间安排。
G、代表性的 M 模式超声心动图和多普勒血流图像。
H、左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、相对壁厚（RWT）、E/A 和 E/e′ 比值、跑步距离、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）、心脏重量与体重比（HW/BW）、肺重量与体重比（LW/BW）以及血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、β-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）、天门冬氨酸转氨酶（AST）水平的定量分析。
I、WGA 染色和心肌细胞面积。
J、Sirius Red 染色和纤维化面积。n=6。所有定量数据均以平均值 ± SD 表示，P 值通过如下方法确定：B 使用配位秩变换（ART）检验加 Tukey 事后检验；B 使用 Mann-Whitney U 检验；D 使用单因素 ANOVA 后接 Tukey 多重比较检验；H 至 J 使用 Mann-Whitney U 检验。P<0.05 被认为具有统计学意义。）
该部分以野生型（WT）和ApoM敲除（ApoM‑KO）ISO模型小鼠为研究对象，分别给予不含ApoM的HDL以及含ApoM的HDL注射处理（图7A），结果显示注射ApoM‑HDL的小鼠LVEF、LVFS升高，RWT、E/A、E/e’得到改善（图7B-C），运动距离增加、血压下降，HW/TL、HW/BW及心肌损伤酶水平降低，心肌细胞肥大与纤维化程度显著减轻；而不含有ApoM的HDL不具备心脏保护作用，即便在ApoM敲除小鼠中，外源性给予ApoM‑HDL依旧能够改善心功能（图7D—I），证实HDL的心脏保护效应依赖ApoM，ApoM‑HDL可直接改善心脏重构，且该作用不依赖机体的内源性ApoM。
图7：
A，体内实验时间表。
B，代表性M型超声心动图和多普勒血流图像。
C，左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、相对壁厚（RWT）、E/A比值、E/e′比值和奔跑距离的定量分析。
D，小鼠收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平。
E，心脏重量与胫骨长度比（HW/TL）、心脏重量与体重比（HW/BW）以及肺重量与体重比（LW/BW）。
F，血清中肌酸激酶（CK）水平，乳酸脱氢酶 (LDH)、羟基丁酸脱氢酶 (HBDH) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)。
G，WGA 染色和心肌细胞面积。
H，Sirius Red 染色和纤维化面积。
I，示意图总结显示，肝脏富含 ApoM 的 HDL，而非缺乏 ApoM 的 HDL，有效抑制心肌肥厚的发展。n=6。所有定量数据均以均数 ± 标准差表示。P 值通过 C 到 H 的对齐秩变换 (ART) 检验和 Tukey 事后检验确定。P<0.05 被认为具有统计学显著性。
四、研究结论
本研究证实，心脏应激压力可促使肝细胞胞浆内ChREBP发生蓄积，蓄积的ChREBP与SURF4相结合，进而抑制ApoM的分泌，造成循环中ApoM-S1P水平降低，致使心脏S1PR1信号通路激活不足，最终诱发心肌重构与心功能损伤；而敲除肝脏ChREBP或者上调ApoM/ApoM-HDL，能够恢复S1P-S1PR1信号，进而抑制心肌肥厚及纤维化，实现心脏保护作用。
出版信息
标题：
Hepatic ChREBP Drives Cardiac Remodeling via ApoM Nontranscriptional Repression
作者：
Shuang Zhang, Zhenzhen Zhang, Zihan Ma, Wen Wu, Lu Tang, Yanlu Han, Songning Chen, Tengteng Yan, Ye Chen, Junwu Liu, Dongdong Jian, Ji'e Yang, Likun Ma, Zequn Yin, Houzao Chen, Baofa Sun, Deling Kong, Junbo Ge, and Yajun Duan
出版社：
Circulation Research
26 August 2026
doi:
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.125.327537
原文链接：
https://www.ahajournals.o rg/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.125.327537
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