【文献解读】手性金属纳米酶激活 SOD2 并递送 siRNA 协同缓解慢性心力衰竭
发布时间：
2026-10-27
手性金属纳米酶激活 SOD2 并递送 siRNA 协同缓解慢性心力衰竭
一、研究背景
阿霉素（DOX）作为临床广泛应用的蒽环类化疗药物，抗肿瘤效力突出，却是一把风险显著的双刃剑。其累积性心脏毒性可诱发心肌持续性损伤，进展为不可逆的慢性心力衰竭，严重制约化疗方案的长期安全应用，威胁肿瘤幸存者远期预后。
现有机制研究表明，阿霉素介导的心肌损伤核心驱动通路为铁死亡：药物干预后心肌细胞铁稳态失衡、游离铁蓄积，同时线粒体关键抗氧化蛋白 SOD2 活性受抑，活性氧大量累积，共同放大脂质过氧化损伤，形成氧化损伤级联反应。当前常规心脏保护药物通路单一，难以同步实现抗氧化、调控铁代谢的协同干预，且缺少心肌靶向递送载体，临床干预效果有限。小动物超声心动图作为动态评估心功能、验证心衰疗效的核心活体影像学手段，在该类动物模型研究中发挥关键评价作用。
为破解这一困境，安徽农业大学孙东东团队、山东第一医科大学范存东团队与中科院生物物理所范克龙团队于顶刊《Bioactive Materials》发表研究工作。研究构建血小板‑巨噬细胞膜共修饰的仿生手性二氧化锰（L-MnO2）纳米酶，兼具过氧化氢酶（CAT）样和超氧化物歧化酶（SOD）样活性，可释放 Mn²⁺激活内源性 SOD2，同步负载 siHmox1 沉默铁死亡关键基因，协同阻断铁过载与氧化应激，为阿霉素诱导慢性心力衰竭的靶向干预提供新型递送治疗体系。
二、主要实验方法
本研究从动物、器官、分子三个层面展开，主要方法如下：
1. 动物模型构建
阿霉素（DOX）慢性心衰小鼠：DOX 每周腹腔注射 1 次，连续 5 周诱导心肌铁死亡、慢性心力衰竭；
仿生手性纳米酶干预小鼠：造模后尾静脉给予仿生手性纳米酶处理；
假手术 / 溶剂对照小鼠：同步给予等量溶剂，不做造模干预；
2.核心技术
模板法合成纳米酶制备、小动物超声心动图检测心功能，结合细胞活性检测、活性氧（ROS）检测、铁离子含量测定、脂质过氧化检测、苏木素-伊红染色（HE）、马松染色（Masson）、免疫荧光、蛋白质免疫印迹实验（Western blot）、转录组测序（RNA-seq）；
3.检测指标：
射血分数 EF%、缩短率 FS%、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）
4. 超声心动图
使用小动物超声成像系统（VINNO Technology，中国苏州）采集超声心动图。
三、实验结果
图片主要展示了仿生手性纳米酶对DOX诱导心肌损伤的缓解作用。DOX诱导心肌损伤后，采用仿生手性纳米酶对大鼠进行治疗（图5A）；通过荧光图像证实，经细胞膜修饰后的纳米酶能够精准靶向受损心肌组织（图5B）。作者进一步分析了纳米酶在不同器官中的生物分布，显示双膜修饰（PM+RM）的RD-MM纳米酶可有效富集于心脏（图5C），同时，统计了了各组大鼠的生存情况（图5D），以及治疗后大鼠心脏重量/体重比的变化（图5E），发现纳米酶治疗后大鼠存活率得到改善，大鼠HW/BW显著提高，提示心肌萎缩和结构退化部分恢复，尤其是RD-MM组恢复程度最好，表明其能保护心脏质量、延缓心肌损伤进展。此外，作者通过超声心动图评估大鼠心脏功能（图5F），并量化了左室射血分数（LVEF）、左室缩短分数（LVFS）、左室舒张末期容积（LVEDV）和左室收缩末期容积（LVESV）等关键心功能指标（图5G-J），发现DOX组在模型建立后出现左室射血分数（LVEF）和左室缩短分数（LVFS）显著下降，同时左室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）增加，说明心功能明显受损。在所有治疗组中，RD-MM纳米酶表现出最强的保护作用，能够持续改善LVEF、LVFS，并降低心室容积，且该保护效果可维持至治疗后3周。
综上，从靶向分布、存活率、心脏重量和超声心动功能等多个维度证明，RD-MM纳米酶（D型手性仿生纳米酶）能够准确靶向受损心肌，并通过多重机制显著缓解DOX诱导的慢性心功能衰竭。
A：大鼠 DOX 诱导心肌损伤后仿生手性纳米酶治疗的实验方案。DOX 每周腹腔注射 1 次，连续 5 周建立模型，随后每周尾静脉注射纳米酶，持续 3 周，期间进行相关检测。
B：细胞膜修饰前后纳米酶靶向损伤心肌的荧光图像。RD-MM 在损伤心脏的荧光强度是 RD-M 的 2.1 倍，证实细胞膜共修饰提升靶向性。
C：静脉注射后 24 h Mn 元素在各器官的分布定量分析。RD-MM（PM+RM）在心脏的积累量显著高于单一膜修饰组和 RD-M 组，证实双膜共修饰的靶向优势。
D：各组大鼠的生存曲线。DOX 组生存率显著降低，RD-MM 处理组生存率明显提升，证实其体内治疗效果。
E：各组大鼠心脏重量 / 体重比定量分析。DOX 组该比值降低，RD-MM 处理组能有效恢复，提示心肌萎缩得到改善。
F：各组大鼠心脏的超声心动图。RD-MM 组的左心室收缩功能明显优于其他处理组。
G：左心室射血分数（LVEF）定量分析。RD-MM 组 LVEF 显著高于 RL-MM、RDL-MM 及 HMM 组，持续改善心脏收缩功能。
H：左心室短轴缩短率（LVFS）定量分析。RD-MM 组 LVFS 明显提升，与 LVEF 结果一致。
I：左心室舒张末期容积（LVEDV）定量分析。DOX 组 LVEDV 增大，RD-MM 处理组能有效降低，改善心室扩张。
J：左心室收缩末期容积（LVESV）定量分析。RD-MM 组 LVESV 显著低于其他处理组，证实其对心室重构的抑制作用。
四、研究结论
该研究构建了一种仿生手性 MnO₂纳米酶，能精准靶向DOX损伤的心肌组织，并具有类CAT和类SOD活性。其核心机制是通过释放 Mn²⁺增强内源 SOD2 活性，同时递送靶向 Hmox1的siRNA，协同抑制心肌细胞铁死亡、恢复线粒体功能，从而显著改善慢性心衰大鼠的心脏功能
五、出版信息
标题：Chiral metal nanozyme-enabled SOD2 activation and siRNA delivery cooperatively mitigating chronic heart failure
作者：Zekun Wang, Ruofei Zhang, Yanyu Hu, Qile Song, Xiaoyan Fu, Yifan Wang, Mei Chen, Kelong Fan, Cundong Fan, Dongdong Sun
出版社：Bioactive Materials， April 2026, Volume 58
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X25005791
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